体力活动对痴呆患者认知功能干预效果的Meta分析
徐琼，王兴*
上海体育学院
摘要：目的：系统评价体力活动对痴呆患者认知功能的干预效果。方法：计算机检索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、Medline、CBM、CNKI、VIP和Wan Fang Data数据库中有关体力活动对痴呆患者认知功能的随机对照试验（RCTs），检索时限均从各个数据库收录起始年限至2018年7月27日，使用PEDro量表进行方法学质量评价，采用Revman5.3软件进行Meta分析，采用Stata14.0软件进行发表偏倚检验。结果：共纳入24个RCT，包括1 581例痴呆患者。Meta分析结果显示：体力活动对痴呆患者整体认知功能（MD=2.17，95%CI：1.50，2.84，P＜0.000 01）有积极的影响。亚组分析结果显示：体力活动对AD患者（MD=2.40，95%CI：1.58，3.23，P＜0.000 01）与合并AD患者（MD=1.45，95%CI：0.41，2.48，P=0.006）的整体认知功能优于对照组；有氧运动（MD=2.43，95%CI：1.63，3.23，P＜0.000 01）与混合运动（MD=1.48，95%CI：0.08，2.87，P=0.04）对痴呆患者整体认知功能优于对照组，但抗阻运动（MD=1.70，95%CI：-0.15，3.55，P=0.07）与太极拳运动（MD=0.92，95%CI：-2.98，4.82，P=0.64）与对照组差异无统计学意义；高频率体力活动（MD=1.64，95%CI：0.25，3.04，P=0.02）与低频率体力活动（MD=2.33，95%CI：1.57，3.09，P＜0.000 01）对痴呆患者的整体认知功能均优于对照组。不同认知领域Meta分析结果显示：体力活动对痴呆患者执行功能（SMD=0.08，95%CI：-0.05，0.20，P=0.22）、TMT-A与TMT-B（SMD=-0.05，95%CI：-0.26，0.16，P=0.63）和记忆功能（SMD=0.15，95%CI：-0.06，0.37，P=0.17）与对照组相比差异无统计学意义，只有注意力（SMD=0.18，95%CI：0.02，0.35，P=0.03）优于对照组。结论：体力活动干预对AD患者与合并AD患者的整体认知功能有积极影响，并且有氧与混合、高频率与低频率的体力活动干预对所有痴呆患者的整体认知功能同样有效，不同认知领域中只有注意力有改善效果。
关键词：痴呆；体力活动；运动；认知；Meta分析
痴呆是一种以认知功能缺损为核心症状的获得性智能损害综合征，其智能损害的程度足以干扰社会或职业功能，损害记忆、行为、人格、判断、注意力、视空间技能、语言和逻辑推理等多种高级神经功能（贾建平，2008）。阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是最常见的一种痴呆综合征，占所有痴呆病例的60%～80％，其次是血管性痴呆（Alzheimer’s Association，2015）。随着世界人口老龄化加剧，预计到2030年痴呆患者将达到6 570万人，2050年达到1.154亿人（Prince et al.，2013）。该病成为全世界、个人、家庭和卫生保健系统面临的最大的医疗、社会和经济挑战之一。因此，世界卫生组织已将痴呆症列为公共卫生优先事项（Wortmann，2012）。
目前，尚无有效治疗痴呆的药物，其功能仅限于延缓疾病的进展、缓解部分痴呆患者认知能力的下降（AD2000 Collaborative Group，2004；Galvin，2012），而且这些治疗并非对所有患者都有效，且成本高，还可能会带来不良的副作用（Bond et al.，2012）。近些年研究发现，非药物治疗（例如体力活动）相比药物治疗对于改善AD患者的认知功能，具有更大的潜力（Ströhle et al.，2015）。据报道，体力活动可促进神经发生和突触发生，减少神经元丢失，保护易受AD影响区域的脑容量，并有利影响与AD相关的病理过程，如β-淀粉样蛋白积聚和tau磷酸化（Ahlskog et al.，2011；Roig et al.，2013）。因此，体力活动已逐渐成为一种改善或者减缓痴呆患者认知功能的有效干预方式。
鉴于此，本文对体力活动干预痴呆患者认知功能的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）进行Meta分析，探究体力活动对AD患者、合并AD患者以及不同领域认知功能是否具有改善作用，不同体力活动运动形式、高频率和低频率是否会对痴呆患者整体认知功能产生积极影响。
本研究遵循国际Meta 分析撰写指南（The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions：explanation and elaboration）（Liberati et al.，2009）的要求进行研究方法的选择和使用。
1.1 研究的纳入及排除标准
1.1.1 研究类型
所有研究体力活动对痴呆患者认知功能干预效果的随机对照试验（RCT）。
1.1.2 纳入标准
1）已被诊断为痴呆，或符合美国精神疾病诊断和统计手册-Ⅳ（The Fourth Edition of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-Ⅳ）的痴呆诊断标准，或符合美国神经病学、语言障碍和卒中研究所——老年性痴呆及相关疾病学会工作的AD诊断标准（National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association，NINCDS/ADRDA），或符合世界卫生组织的国际疾病分类第10版（The Tenth Edition of International Classification of Diseases，ICD-10）对痴呆的诊断标准皆纳入研究；2）简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）评分为10～24分。
1.1.3 排除标准
1）被诊断为任何类型的痴呆患者都被包括在内，除了由其他变性病导致的痴呆（如帕金森痴呆或亨廷顿病性痴呆）；2）非中、英文文献；3）重复发表、质量评估差的文献；4）实验数据描述不清，无法计算；5）实验组为合并干预研究，如体力活动与音乐疗法、认知训练、营养摄入的共同干预；6）严重抑郁症、精神分裂症，严重的心肝肺肾等脏器疾病者；7）合并有急性感染、脑卒中偏瘫、心力衰竭的患者；8）严重语言障碍不能配合研究者。
1.1.4 干预措施
1）体力活动，是任何由骨骼肌收缩引起的导致能量消耗的身体运动（Caspersen et al.，1985）；2）至少有1个实验组采用体力活动作为干预手段；3）干预时间≥8周，对照组不进行运动干预，如常规治疗、社会访问、社交活动、手工艺品、日常活动和注意力控制活动等；4）同一文献若有多组数据比较算作多项研究，1篇文献有2组对照组的选取认知测量结果最有效的；5）认知结果测量必须在基线和干预期后直接进行，若文章中缺少数据（如认知结局指标），则联系可能符合条件的研究的相应作者，并要求其提供相关数据。
1.1.5 结局指标
主要结局指标：MMSE，广泛应用于AD和其他痴呆患者的检査工具，检测患者的认知功能定向力、记忆力、计算力、语言能力、视空间及运用能力等，评分为0～30分，得分升高表示病情改善。
次要结局指标：1）执行包括词语流畅性测验（verbal fluency test，VFT）、Stroop色词测验（Stroop’s color word test，SCWT）、连线测试（trail making test，TMT）分为TMT-A与TMT-B、反映执行功能与语言的其他量表；2）注意包括数字广度测验（digit span test，DST），分为顺背（digit span forward，DSF）和倒背（digit span backward，DSB）；3）记忆包括Rey听觉词语学习测验（rey auditory verbal learning test，RAVLT）、韦氏记忆量表修订版（Wechsler memory scale revised，WMS-R）、Fuld物体记忆测验（Fuld object memory evaluation，FOME）和韦氏记忆量表（Wechsler memory scale，WMS）。
1.2 检索策略
计算机检索PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、Medline、CBM、CNKI、VIP和Wan Fang Data数据库，检索期限均从各个数据库收录起始年限至2018年7月27日。英文检索词包括dementia、alzheimer's disease、alzheimer disease、physical activity、exercise、fitness、endurance training、aerobic、walking、training、yoga、tai ji、tai chi、strength、resistance training、cognition、cognitive、executive function、memory、attention、randomized controlled trial、clinical trial；中文检索词包括痴呆、阿尔茨海默病、老年痴呆、体力活动、身体活动、运动、有氧、步行、瑜伽、太极、力量训练、认知、记忆、执行功能、注意力和随机。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，且经反复预检后确定，并辅以手工检索，必要时追溯纳入文献的参考文献。以PubMed为例，具体检索策略见表1。
1.3 文献筛选、资料提取以及质量评价
1.3.1 文献筛选
从各个数据库检索到相关文献后，将文献导入Endnote软件中进行除重。由2位研究人员分别采用独立双盲的方式，按照纳入与排除标准筛选文献，先阅读题目和摘要对文章进行初步剔除，得到合格的文献后下载全文，并进行全文筛选。筛选结束后，2位作者将提取的文献进行比对，若有分歧，则由第3位作者共同讨论决定是否纳入。
1.3.2 资料提取
2位研究员独立提取纳入分析文献的信息，用事先设计的资料提取表格提取信息，内容包括：1）基本信息（作者、发表年份、基线情况、痴呆类型、国家、患者来源和诊断标准）；2）实验特征包括样本量、实验周期、干预措施（运动周期、时间、频率、体力活动干预频率/周）和认知结局指标的终点值。
1.3.3 质量评价
运用国际公认和运用广泛的文献质量评价工具PEDro量表，对体力活动类RCT进行方法学评价，该量表标度的制定是通过Delphi量表（Verhagen et al.，1998），并在此基础增加了2个标度。此量表包括“符合标准”“随机分配”“分配隐藏”“基线均衡”“对受试者施盲”“对治疗师施盲”“对结果评估施盲”“退出率≤15%”“意向分析”“组间统计比较”和“点估计和变异性测量”11个评价项目，其中“符合标准”不计入评分体系，只有明确符合某项标准，才能给分并记录“1”分，不符合则为“0”分；量表总分为10分，“＜4”为“质量差”，“4～5”为中等质量，“6～8”为质量较好，“9～10”为高质量。
1.4 统计分析
采用Reviewer Manager 5.3软件进行效应量合并、亚组分析、异质性检验和敏感性分析，采用Stata14.0进行发表偏倚检验。本文所纳入的文献结局指标均属于连续性变量，计量资料采用均数差（MD）和标准化均数差（SMD），基线无显著性差异采用干预后的实验组与对照组的终点值（平均值±标准差，M±SD）作为主要效应参数。若文献只提供变化值，则用Review Manager 5.3自带的计算机进行估算。采用P值及I2进行异质性检验，如各研究结果间无统计学异质性（I2＜50%，P＞0.10），则采用固定效应模型进行Meta分析，反之，则采用随机效应模型。如存在统计学异质性，则分析异质性产生的原因；若有临床异质性，可根据其来源做亚组分析或敏感性分析；如无明显临床异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析；若异质性过大，则行描述性分析；若指标无法合并则行描述性分析。
2.1 文献检索结果
检索中英文数据库9个，其中英文数据库5个，中文数据库4个，得到5 008篇文献并导入Endnote X7，利用Endnote X7除重后得到文献4 323篇，阅读题目与摘要后初筛获得488篇，再通过手工剔除重复文献224篇，然后阅读全文进行复筛264篇，纳入定性合成文献35篇，最终24篇纳入定量研究（图1）。
2.2 文献纳入基本情况
2.2.1 纳入文献的基本特征
24篇纳入文献共27项研究（1 581例），研究对象均被诊断为痴呆。纳入研究的发表年份为2008－2017年，所有纳入分析的文献样本量均选取结局指标测量时的样本量，基线值无显著性差异。其中，17篇文献研究对象为AD患者，7篇文献研究对象为合并AD患者，13篇文献来自中国，11篇文献来自其他国家，1篇为硕士论文，其余均为期刊发表论文，大多数患者来自医院，部分患者来自研究中心、门诊、社区以及养老院等（表2）。
2.2.2 纳入文献的干预特征
24篇纳入文献，共27项研究的运动干预方案提供了具体的干预形式、运动周期、运动时间、运动频率、总频率和对照组的干预方法。结局指标为实验组与对照组的终点值（M±SD）（表3）。
2.3 文献方法学质量评价
纳入24个RCT均实现“随机分配”“基线相似”“ITT分析”“组间进行统计分析”“点测量和变异指测量”；2个RCT实现“分配隐藏”（de Souto Barreto et al.，2017；Toots et al.，2017），1个RCT实现“研究对象施盲”（Bossers et al.，2015），1个RCT实现“治疗师施盲”（Venturelli et al.，2011），2个RCT实现“结果评估施盲”（Hoffmann et al.，2016；Venturelli et al.，2011），3个RCT不满足“退出率＜15%”（杨思雨，2016；Cancela et al.，2016；Pedroso et al.，2018），其中1个RCT评分为8分（Venturelli et al.，2011），4个RCT评分为7分（Bossers et al.，2015；de Souto Barreto et al.，2017；Hoffmann et al.，2016；Toots et al.，2017），3个RCT评分为5分（杨思雨，2016；Cancela et al.，2016；Pedroso et al.，2018），其余都为6分，平均得分为6.13，表明纳入文献质量总体方法学质量较好（表4）。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 MMSE量表整体认知功能评分结果
最终纳入的24篇文献中，共27项研究（1 581例）比较了体力活动对痴呆患者的整体认知功能的差异。图2为体力活动组的整体认知功能的Meta分析结果，异质性检验结果显示X2=130.18，I2=80%，P＜0.000 01，表明各研究间存在高度统计学异质性，故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示，合并效应量MD=2.17，95% CI：1.50，2.84，P＜0.000 01，差异有统计学意义，表明与对照组相比，体力活动能够有效改善痴呆患者的整体认知功能。
2.4.1.1 体力活动对AD和合并AD患者整体认知功能的亚组分析
纳入24个RCT共27项研究（1 581例），将体力活动对AD与合并AD患者进行比较，体力活动与AD患者的异质性检验显示X2=97.51，I2=82%，P＜0.000 01，合并效应量MD=2.40，95% CI：1.58，3.23，P＜0.000 01，表明体力活动能够有效改善AD患者的整体认知功能；体力活动与合并AD患者异质性检验显示X2=20.27，I2=65%，P=0.005，合并效应量MD=1.45，95% CI：0.41，2.48，P=0.006，表明体力活动对合并AD患者的整体认知功能也有改善作用（图3）。
2.4.1.2 不同体力活动的运动形式对痴呆患者整体认知功能的亚组分析
27项研究（1 581例痴呆患者）将体力活动分为有氧、抗阻、混合和太极拳4种形式进行亚组分析。有氧运动组异质性检验显示X2=91.77，I2=81%，P＜0.000 01，合并效应量MD=2.43，95% CI：1.63，3.23，P＜0.000 01，差异有统计学意义；抗阻运动组异质性检验显示X2=3.58，I2=72%，P=0.06，合并效应量MD=1.70，95% CI：-0.15，3.55，P=0.07，差异无统计学意义；混合运动组异质性检验显示X2=13.91，I2=64%，P=0.02，合并效应量MD=1.48，95% CI：0.08，2.87，P=0.04，差异有统计学意义；太极拳对痴呆患者合并效应量MD=0.92，95% CI：-2.98，4.82，P=0.64，差异无统计学意义（图4）。
2.4.1.3 高频率与低频率体力活动对痴呆患者整体认知功能的亚组分析
纳入24个RCT共27项研究（1 581例痴呆患者），高频率体力活动对痴呆患者异质性检验显示X2=18.41，I2=62%，P=0.01，合并效应量MD=1.64，95% CI：0.25，3.04，P=0.02，差异有统计学意义，表明高频率体力活动对痴呆患者整体认知功能有改善效果；低频率体力活动对痴呆患者异质性检验显示X2=104.19，I2=83%，P＜0.000 01，合并效应量MD=2.33，95% CI：1.57，3.09，P＜0.000 01，差异有统计学意义，表明低频率体力活动对痴呆患者整体认知功能也有改善效果（图5）。
2.4.2 不同认知领域评分结果
2.4.2.1 执行功能
共纳入7篇文献共12项研究，评估了体力活动对痴呆患者执行功能干预的效果。研究间有低度异质性（X2=17.67，I2=38%，P=0.09），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，亚组VFT（P=0.27）与SCWT（P=0.76）差异无统计学意义，WMS-R、FAS与CVLT（P=0.000 4）差异有统计学意义，合并效应量SMD=0.08，95% CI：-0.05，0.20，P=0.22，表明体力活动对痴呆患者执行功能的干预效果与对照组相比无统计学意义（图6）。
共纳入4篇文献共7项研究，评估了体力活动对痴呆患者执行功能（TMT-A与TMT-B）干预的效果。研究间无异质性（X2=3.25，I2=0%，P=0.78），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，亚组TMT-A（P=0.28）与TMT-B（P=0.38），合并效应量SMD=-0.05，95% CI：-0.26，0.16，P=0.63，表明体力活动对痴呆患者执行功能（TMT-A与TMT-B）改善效果无统计学意义（图7）。
2.4.2.2 注意力
共纳入4篇文献共12项研究，评估了体力活动对痴呆患者注意力干预的效果。研究间无异质性（X2=6.51，I2=0%，P=0.84），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，亚组DST总分（P=0.61）与DSF（P=0.67）差异无统计学意义，DSB（P=0.01）差异有统计学意义，合并效应量SMD=0.18，95% CI：0.02，0.35，P=0.03，表明体力活动对痴呆患者注意力的干预效果有显著性差异（图8）。
2.4.2.3 记忆功能
共纳入4篇文献5项研究，评估了体力活动对痴呆患者记忆功能的干预效果。研究间无异质性（X2=3.81，I2=0%，P=0.43），故采用固定效应模型进行Meta分析。与对照组相比，体力活动对痴呆患者记忆功能的干预效果无显著性差异（SMD=0.15，95% CI：-0.06，0.37，P=0.17）（图9）。
2.5 敏感性分析
为探究各研究间的异质性是否由单个研究引起的，本研究就具有高度异质性的体力活动对痴呆患者整体认知功能进行敏感性分析，通过逐个剔除单个研究对合并效应进行分析。纳入所有研究的体力活动对痴呆患者整体认知功能的合并效应量为MD=2.17，95% CI：1.50，2.84，P＜0.000 01，I2=80%，剔除单个研究后合并效应MD的范围（1.94～2.28），I2的范围为（68%～81%），P均小于0.000 01。处理结果表明，数据的敏感性比较低，对Meta分析出的结果没有造成本质性的改变，提示此结果具有一定的稳定性和可靠性（表5）。
2.6 发表偏倚性检验
Egger’s test中bias的t=0.14，P=0.891＞0.05，且bias的95%可信区间为（-1.677 407，1.919 725） 及图中截距包含0（图10）；Begg’s Test检验结果显示，z=0.71（continuity corrected），Pr＞|z|=0.478（continuity corrected）＞0.05，说明无统计学差异（图11）。由于本研究数量大于20个，使用这2种检验漏斗图不对称的统计方法敏感性较高（Sterne et al.，2001），检验结果均提示本研究无发表偏倚。
在非药物干预中，体力活动受到了相当多的关注。研究表明，与从事久坐行为的人（清醒时间的活动量≤1.5代谢当量）相比（Chau et al.，2010），经常运动的人患痴呆的概率降低28％，患AD的概率降低45％（Deslandes et al.，2009）。APOE4等位基因携带者，通过体育锻炼也可预防AD的发生（Friedland et al.，2001）。体力活动可以通过降低促炎细胞因子水平（Paillard-Borg et al.，2012），减少β-淀粉样蛋白在脑内的过度沉积和tau磷酸化（Radak et al.，2010），增加突触可塑性基因的表达（Stranahan et al.，2010）和改善神经营养因子的外周浓度来延缓痴呆患者认知能力的下降水平（Murer et al.，2001）。
本文体力活动对痴呆患者的整体认知功能效应量Meta分析结果和前人研究基本一致（Groot et al.，2016）。有研究采用Meta分析对运动干预痴呆患者认知能力的影响进行了综合分析，结果显示，运动可以改善痴呆患者整体认知功能（MMSE与阿尔茨海默病评估量表），以及记忆、执行和视觉空间等能力（Hess et al.，2014）。也有研究结果显示，运动干预对AD患者整体认知功能的下降速度产生积极的影响（Farina et al.，2014）。值得注意的是，有研究对痴呆患者的认知、日常生活能力、神经精神症状、抑郁症和死亡率进行Meta分析，但由于高度异质性（I2=77%）无法寻求其来源，并且没有足够的证据证明运动对其的影响（Forbes et al.，2015）。也有研究显示，体育锻炼对轻度认知障碍患者的整体认知、执行功能、注意力和延迟回忆等方面有一定的积极作用，但是大多数针对痴呆患者的RCT研究显示，运动对认知功能没有影响（Öhman et al.，2014）。这些研究在定义痴呆诊断、盲法、样本量等方面存在方法学问题，导致研究方法质量普遍偏低。本研究相较于前人Meta分析，方法学质量评估和发表偏倚性检验均提示，本结果具有较高的稳定性和可靠性。研究只选取MMSE作为整体认知功能测量手段，避免了不同量表之间测量的混杂因素，也排除了其他变性疾病所导致的痴呆。同时，对干预手段也进行了严格限定，以求更好地获得运动干预痴呆患者的剂量效应。
亚组分析显示，体力活动对单纯AD及合并AD患者的整体认知功能都有改善效果。纳入Meta分析的文献显示，24周的步行练习可以减缓AD患者认知功能下降程度（Vreugdenhil et al.，2010）。相比之下，AD组与合并AD组相差0.95个均数差，合并AD组只有2篇文献对整体认知功能有显著性差异，而AD组有11篇文献。主要原因可能是，纳入合并AD组的文献较少，不同痴呆亚型中病理学机制不同，这也可能是指标分析时异质性来源的主要因素。
不同体力活动运动形式对痴呆患者的整体认知功能的亚组分析显示，有氧运动（P＜0.000 01）与混合运动（P=0.03）对痴呆患者整体认知功能有显著性差异，而抗阻运动（P=0.07）和太极拳组无显著性差异（P=0.64）。纳入Meta分析的有氧运动文献中，18项研究中10项研究与对照组相比差异均有统计学意义。王英等（2014）比较了中强度（50% HRR）与高强度（70% HRR）有氧训练对AD患者的整体认知功能的影响，与对照组相比，这2组有氧运动都有改善效果。燕兰云等（2015）则比较了相同运动强度下（70% MHR），不同运动时间、频次的影响，研究显示，2组均能显著改善AD患者的整体认知功能。纳入Meta分析的2项抗阻运动文献中，肖乐等（2017）通过集体干预方式发现，等速肌力康复训练能明显促进AD的整体认知功能和运动功能的改善；而Holthoff等（2015）的家庭训练干预可能是促进AD康复训练进程和调节照顾者负担的一种有效的方式，但由于缺少对训练过程的有效监控，干预效果并不理想。纳入Meta分析的6篇混合运动文献中，只有Kawk等（2008）、Vreugdenhil等（2012）研究结果显示，与对照组相比差异有统计学意义。一项运动对老年人认知功能的Meta分析则显示，与单纯有氧相比，有氧和抗阻的结合在改善认知功能方面的效果更为显著（Colcombe et al.，2003）。Bosser等（2015）比较了单纯有氧组对比有氧混合抗阻训练组对痴呆患者整体认知功能的影响，发现经过9周的干预，混合训练组比单纯有氧组更有效。混合训练与单一训练方案相比，交替进行有氧和抗阻训练可能产生互补的神经生物学和生理机制。但在效应量上，有氧运动组却高于混合运动组0.95个均数差，未来还需要大量RCT实验予以证明。纳入Meta分析的太极拳文献中，Cheng等（2014）研究人员为了评估太极拳练习对痴呆患者认知功能的影响，将其随机分为3组，一组进行太极拳干预练习，一组进行麻将干预，手工艺品作为对照组，发现干预后太极拳组（3个月）的整体认知功能与对照组相比无显著性差异，而在随访后的6个月与9个月差异有显著性变化，麻将组也得出相同的结论。太极拳相比单一动作的反复练习，动作复杂并与呼吸相协调，长期的有效锻炼可以延缓整体认知功能的减退，在选取认知测量的结局指标上，还应重视随访后体力活动对认知功能所带来的长期影响。
高频率与低频率体力活动对痴呆患者认知功能也有改善效果。根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的建议，选取≥150 min/周作为区分高频运动与低频运动的阈值。纳入Meta分析的高频率文献中，常春红等（2015）、Yang等（2015）和Vreugdenhil等（2012），与对照组相比有统计学意义。Hoffmann等（2016）使用高强度有氧训练方法对190名轻度AD患者进行干预，运动周期为16周、3次/周、60 min/次运动强度为中-高强度（70%～80% MHR），结果显示整体认知功能无统计学意义，只有66名积极参与锻炼并达到预定有氧强度的患者与对照组相比有统计学意义。这表明，高出勤率和高强度的锻炼是延缓整体认知功能衰退的有效手段。纳入Meta分析的低频率文献中，52.63%的研究与对照组相比有统计学意义。Kawk等（2008）对比了长期运动组与对照组的差异，MMSE评分在24周和48周分别升高了20%和30%，对照组评分无变化。de Souto Barreto等（2017）对痴呆患者进行为期24周、2次/周、60 min/次的平衡、协调、力量及步行训练，发现长期锻炼计划组与对照组相比无统计学意义。因此，本研究仅使用了WHO的推荐指南来获得体力活动与认知反映的剂量效果，目前尚缺乏体力活动对痴呆患者的客观评价标准，并且也不能确定保护痴呆患者认知功能衰减的体力活动的具体阈值。
本文在选取MMSE作为主要结局指标的基础上，将不同认知领域的评分结果作为次要结局指标进行量化分析。体力活动对痴呆患者的执行功能无显著性差异（P=0.22，P=0.63），纳入的研究中，只有Holthoff等（2015）对痴呆患者执行功能干预效果有统计学意义，而整体认知功能无统计学意义。作者可能将WMS-R、FAS与CVLT测量值进行了合并处理，从而加大了干预的效果。体力活动对痴呆患者注意力的整体干预效果有显著性差异（P=0.03），亚组DSB（P=0.01）也有显著性差异，其中只有Bossers等（2015）的有氧与抗阻相结合的混合运动组有显著性差异，其余研究均无统计学差异。体力活动对痴呆患者记忆功能的干预效果也无显著性差异。Cancela等（2016）将痴呆患者分为运动组和对照组，在15个月的时间里，实验组每天至少骑15 min低阻力自行车，对照组则参加久坐的娱乐活动。研究显示，实验组与对照组组内的记忆功能均有显著改善，组间却无显著性变化，而整体认知功能有显著性变化。采用SMD进行分析，减弱了效应值，并且纳入的文献数量较少，可能导致了体力活动对整体认知功能的影响比不同认知领域的效果好。
研究局限性与不足
本研究存在一定的局限性与不足，其研究结果的真实性和可靠性可能受到痴呆患者病因及发病机制、病程、认知评估量表、盲法和体力活动干预要素等混杂因素影响。1）本研究所纳入的痴呆患者不一，病因和发病机制也不相同，患者病程病情等也有一定的临床异质性，且有多项研究效应量均值的标准差是通过临界值估算得出，故可能是异质性较大的原因之一。2）测量认知的神经心理学量表较多，本研究只选取了应用最为广泛的MMSE量表作为主要结局指标，虽消除了不同量表之间的差异，但选择范围较为狭窄，无法全面反应体力活动干预对不同认知领域产生的剂量效果。3）研究纳入24个RCT，仅有2个RCT实现对参与者和治疗师设盲、2个RCT对结果评估设盲，盲法的缺失可能使研究结果偏离真实情况，往往具有一定的主观性。4）体力活动干预要素中，干预周期、干预时间和干预频次各异会影响到干预效果。5）痴呆患者认知功能采用的评分方式受主观因素影响较大，可能给结果带来偏倚以致所得结论不可靠。
当前纳入研究证据表明，体力活动干预对AD患者与合并AD患者的整体认知功能有积极影响，并且有氧与混合、高频率与低频率的体力活动干预对所有痴呆患者的整体认知功能同样有效，不同认知领域中只有注意力有改善效果。这些干预可能作为一种成本低、产生效益高、容易实施治疗的手段，在另一方面为药物治疗的替代手段提供了支持。尽管研究方法存在局限性，如痴呆患者病因及发病机制、病程、MMSE量表、盲法、体力活动干预要素等，但是这为广大医学工作者提供了体力活动干预痴呆患者认知功能的前景。最后，本研究结果说明，未来的RCT研究需要阐明体力活动对认知功能影响的可能生理机制，坚持标准化研究设计，以减少研究之间的差异，并对方法学进行严格控制，以期获得高质量的实验研究。